Descrição detalhada da invenção

Ainda que a presente invenção , como aquí descrita , mostre a melhor forma hoje conhecida para realce da permeabilidade de membranas empregando ultrasom e realce do fluxo transcutâneo de um composto através de uma membrana biológica com o uso de permeantes químicos e sonoforese , iontoforese , eletroporação , vibrações mecânicas e magnetoforese , deve ser entendido que esta invenção não se limita nem para as etapas particulares do processo nem para os materiais divulgados , uma vez que tanto as etapas quanto os materiais empregados podem ser alterados.

Também deve ser entendido que não se pretende que a terminologia aquí empregada seja limitante uma vez que o objetivo da presente invenção será limitado somente pelas reivindicações descritas e suas equivalentes .

Esta invenção pretende estabelecer um modo otimizado de administração de agentes ou permeantes que já existam ou que possam futuramente ser empregados como agentes ativos e que sejam convenientes para administração através da presente invenção , incluindo compostos normalmente administrados através da superfície do corpo e membranas , incluindo a pele.

Como aquí empregado , "transcutâneo" apresenta o mesmo significado que percutâneo ou transdérmico .

Como aquí empregado , o significado de uma "membrana biológica" incluirá também a pele humana.

Como aquí empregado , "indivíduo" se refere ao ser humano , ao qual a presente invenção será aplicada.

Como aquí empregada , "taxa de fluxo transcutâneo " é a razão ( volume ou quantidade no tempo ) de passagem de qualquer composto ou agente farmacológico ativo através da pele de um indivíduo.

Como aquí empregado , "ultrasom de baixa frequência" possui o significado de ondas ultrasônicas com frequências inferiores a 1 MHz.

Como aquí empregado , "ultrasom terapêutico" apresenta o significado de ondas ultrasônicas com frequências superiores a 1 MHz.

Como aquí empregado , "não invasivo" possui o significado de não requerer a introdução de uma agulha , cateter ou outro instrumento médico em qualquer parte do corpo incluindo seus orifícios naturais tais como boca , nariz , orelhas , ânus , uretra e vagina.

Considerando inicialmente a permeação de partículas não carregadas eletricamente , a Primeira Lei de Fick estabelece que o fluxo de um composto através da pele pode ser variado alterando-se tanto o coeficiente de difusão como a força de estimulação , no caso , o gradiente de concentração.

De una maneira simplificada isto significa que se o gradiente de concentração é constante , então a razão do fluxo transcutâneo somente pode ser realçada aumentando-se o coeficiente de difusão.

Isto pode ser atingido com o uso dos assim chamados realçadores de penetração , que podem ser químicos , associados com a sonoforese.

Existem duas categorias principais de componentes nas quais podem ser incluidos os realçadores químicos , os compostos que desorganizam o "cell-envelope" e os solventes ou sistemas binários contendo tanto compostos desorganizadores dos "cell-envelopes" como solventes ; os primeiros são bem conhecidos como sendo eficazes em preparações farmacêuticas tópicas logo qualquer composto desorganizador dos "cell-envelopes" são eficazes para os propósitos da presente invenção.

Imagina-se que os compostos desorganizadores dos "cell-envelopes" auxiliem na penetração de compostos na pele desordenando a estrutura lipídica dos "cell-envelopes" do estrato córneo ; os solventes incluem a água , dióis , mono-álcoois , DMSO (dimetil sulfóxido) e outros .

A European Patent Application 43,738 apresenta o uso de solventes tais como dióis selecionados, assim como uma ampla gama de desorganizadores dos "cell-envelopes" para administração de compostos lipófilos farmacologicamente ativos . Devido aos detalhes da divulgação dos compostos desordenadores dos "cell-envelopes" e dos dióis , a divulgação da European Patent Application 43,738 é aquí incorporada como referência.

Outros realçadores químicos , não necessariamente associados com sistemas binários incluem o DMSO ou soluções aquosas de DMSO tais como as apresentadas por Herschler, U.S. Pat. No. 3,551,554; Herschler, U.S. Pat. No. 3,711,602; y Herschler, U.S. Pat. No. 3,711,606, e as azonas (n-substituted-alkyl-azacycloalkyl-2-ones) tais como as descritas por Cooper, U.S. Pat. No. 4,557,943.

Alguns sistemas de realce químico podem apresentar efeitos colaterais adversos tais como toxidade e irritação da pele . A U.S. Pat. No. 4,855,298 divulga composições para reduzir a irritação da pele apresentando uma quantidade suficiente de glicerina para proporcionar um efeito não irritante.

Como esta invenção não é formulada para o emprego isolado de realçadores químicos , acredita-se que todos os realçadores químicos eficazes para a administração de compostos através da pele possam ser associados com a sonoforese , iontoforese , vibrações mecânicas e magnetoforese de maneira a realçar adicionalmente a administração de permeantes e compostos através da superfície da pele.

A permeação através do estrato córneo pode ocorrer tanto como penetração intracelular , intercelular ou através dos anexos da pele , neste caso especialmente através dos canais aquosos das glândulas sudoríparas . A propriedade apresentada pelo ultrasom de realçar a permeabilidade do estrato córneo e , em consequência , aumentar a taxa do fluxo transcutâneo acredita-se estar relacionada com as alterações térmicas e mecânicas dos tecidos biológicos.

As propriedades físicas das ondas ultrasônicas que podem ser alteradas tanto para o contrôle como para melhorar a penetração incluem a frequência e a intensidade assim como o tempo de aplicação. Outros fatores também são importantes , por exemplo a composição e a estrutura da membrana através da qual a moléculas devem ser transportadas , as características físicas e químicas do meio no qual as moléculas se encontram em suspensão e a natureza própria das moléculas.

A aplicação ultrasônica pode ser tanto contínua como pulsada , esta última empregada para reduzir o aquecimento excessivo das membranas biológicas ;utilizam-se valores médios máximos usuais de intensidades na gama de 0,01-2,5 W/cm2 ; a seleção deve ser feita de maneira tal que a intensidade possa ser suficientemente elevada para alcançar os resultados desejados porém também suficientemente baixa para evitar um aquecimento excessivo da pele. Desta maneira , empregando-se nosso equipamento experimental e seu dispositivo de aplicação as intensidades de 0,2 a 1,5 W/cm2 mostraram proporcionar bons resultados quando o processo é associado com a aplicação simultânea de iontoforese.

As frequências do ultrasom foram variadas de 20 kHz a 10 MHz, com preferência para as frequências entre 20 KHz e 3 MHz levando-se em conta que a profundidade prática de penetração da energia ultrasônica nos tecidos vivos , devido à atenuação , é inversamente proporcional a alguma potência da frequência ; sugeriram-se as altas frequências para aumentar a penetração das drogas através da pele , concentrando seu efeito no estrato córneo , porém as frequências entre 1 e 3 MHz mostram ser mais eficazes uma vez que criam calor interno mais profundo produzindo um aumento da temperatura que acelera os processo metabólicos na área sendo tratada , assim como diminuindo a impedância elétrica da pele , favorecendo o processo de iontoforese.

Os efeitos da cavitação observados nos flúidos não foram significativos em frequências acima de 2,5 MHz devido ao fato de que estes efeitos variam inversamente com a frequência [Gaertner, W., Frequency dependence of ultrasonic cavitation, J. Acoust. Soc. Am., 26:977-80 (1954)] , de modo que 2,5 MHz é considerada uma estimativa razoável do limite de frequência para a ocorrência de cavitação de flúidos sujeitos à ação do ultrasom em frequências terapêuticas.

Por outro lado a cavitação originada empregando-se ultrasom de baixa frequência (UBF) na gama de 20 KHz mostrou-se ser muito eficaz no realce da ( U.S. Pat. No. 6,041,253 to Kost ) , possibilitando a permeação de moléculas de alto peso molecular , muito acima de 600 Da.

Assim , como a cavitação apresenta um papel importante na permeação transcutânea , o efeito sinergético da sonoforese e da iontoforese será quase ausente em frequências acima de 2,5 MHz.

Quando se aplica energia ultrasônica no corpo humano empregando por exemplo um transdutor metálico plano circular dois campos são criados , o campo próximo ou de Fresnel e o campo distante ou de Fraunhofer , como mostra a FIG1.

No campo de Fresnel a energia ultrasônica irradiada das diferentes partes do elemento se propaga como ondas esféricas que se combinam gerando interferências tanto construtivas como destrutivas , de modo que existirão bandas de máximos e mínimos de pressão mecânica ao longo e na largura do feixe . Este campo se caracteriza por um comprimento que depende do raio da superfície radiadora e do comprimento de onda do ultrasom no meio à sua frente , ou seja , a pele e os tecidos abaixo dela.

Desta maneira os padrões de distribuição de energia ultrasônica mostram um número elevado de picos e nulos muito próximos de pressão mecânica. A energia é canalizada dentro da pele em uma estrutura apresentando "paredes" paralelas ortogonais ao plano da superfície metálica do transdutor.

No campo de Fraunhofer o feixe ultrasônico diverge de uma maneira tal que também depende do raio da superfície radiadora e do comprimento de onda do ultrasom no meio , usualmente tecidos moles , significando que no campo de Fraunhofer a energia ultrasônica diverge apresentando uma distribuição cônica.

A interface do transdutor piezoelétrico com o indivíduo é refletora devido aos diferentes valores respectivos de impedâncias características acústicas dos meios e alguma energia é refletida de volta para o elemento piezoelétrico . Assim , para obter-se interferência construtiva , ou seja reforço das ondas ultrasônicas , a espessura do transdutor piezoelétrico , normalmente cilíndrico deve ser igual à metade do comprimento de onda para a frequência utilizada.

Em uma das montagens utilizadas , as experiências foram conduzidas com um dispositivo de aplicação apresentando um transdutor de zirconato titanato de chumbo com espessura de 2 mm e uma vez que a velocidade do som para este material é de 4000 m/s , a frequência de 1 MHz é a que possibilita a máxima transferência de energia.

Por diversas razões práticas , o indivíduo deve estar mecânicamente isolado do elemento piezoelétrico e usualmente isto se consegue interpondo uma placa de metal possuindo uma impedância característica acústica intemediária entre eles ;para maximizar a transferência de energia esta placa deve possuir uma espessura igual a um quarto do comprimento de onda para a radiação sendo empregada.

Com este propósito empregou-se no dispositivo de aplicação utilizado uma placa de alumínio e uma vez que a velocidade do som para este material é de 6400 m/s , então os melhores resultados foram obtidos com uma espessura de 1,6 mm.

Para minimizar as reflexões do feixe ultrasônico que dependem da razão entre as impedâncias características acústicas do meio que atravessa devemos evitar a presença de qualquer camada de ar na interface entre o dispositivo de aplicação e a superfície da pele . Assim devemos empregar de forma tópica sobre a pele um agente de acoplamento , de preferência um que apresente um baixo coeficiente de absorção para a energia ultrasônica e que não manche , não seja irritante e não seque rapidamente , de modo a transferir com eficiência a energia ultrasônica do transdutor para a pele.

O agente de acoplamento pode também ser formulado juntamente com os realçadores químicos e as drogas que serão permeadas ; os compostos assim obtidos são conhecidos como "melanges".

Esta descrição evidencia que cada dispositivo de aplicação em particular deve ser operado em uma única frequência , no máximo com pequenos desvios ao redor da ressonância , caso contrário os descasamentos acústicos internos causarão somente uma transferência parcial de energia para o indivíduo , diminuindo a eficácia do processo.

Além disso existirá um sobreaquecimento considerável do transdutor , criado pelas ondas refletidas internamente , o qual poderá afetar negativamente sua integridade mecânica , como também com o passar do tempo causar uma degradação de suas propriedades piezoelétricas .

Podemos obter alguns padrões diferentes de picos e nulos empregando energia ultrasônica não modulada , excursionando para frente e para trás sobre a superfície da pele na área sendo tratada, uma vez que os resultados serão semelhantes aos obtidos com a modulação "tudo ou nada" , deslocando as regiões de máximos e mínimos.

A aplicação de corrente elétrica realça o transporte transcutâneo em função de diversos mecanismos , por exemplo ela proporciona uma força excitadora adicional para o transporte das moléculas carregadas através da pele uma vez que podem ser estabelecidos caminhos para esta corrente elétrica através dos espaços intercelulares do estrato córneo e adicionalmente o movimento iônico devido a aplicação de campos elétricos podem induzir fluxos convectivos através da pele , conhecidos como eletro-osmose , um mecanismo importante de transporte transcutâneo de partículas neutras durante a iontoforese.

Acredita-se também que sejam estabelecidos caminhos adicionais através dos fluidos salinos das glândulas sudoríparas os quais apresentam uma baixa impedância elétrica para o fluxo de corrente devido à natureza comparativamente baixa da impedância elétrica do suor.

As frequências empregadas podem estar na faixa de 5 kHz a 1 MHz , usualmente na gama de 50 kHz a 150 kHz com tensões retangulares com amplitudes de 0 a 15 V ou ondas de corrente com amplitudes de 0,01 a 1,0 mA/cm2 apresentando ciclos de trabalho corretamente selecionados;estes parâmetros permitem a obtenção de bons resultados.

Nesta gama de frequências as reatâncias capacitivas das células são desprezíveis face à resistência ôhmica apresentada , consequentemente a intensidade da corrente é quase que somente governada pela magnitude da resistência ôhmica (L..A.Geddes , L.E. Baker , Applied Biomedical Instrumentation, John Wiley & Sons, New York,1989).

Desta maneira as ondas de corrente obtidas por meio de geradores eletrônicos apresentando alta impedância interna são preferíveis uma vez que suas amplitudes não dependem de oscilações no valor da impedância elétrica da pele , possibilitando tratamentos mais seguros , repetitivos e confiáveis.

As amplitudes devem ser mantidas as mais baixas possíveis de modo a não ocasionar estimulação elétrica do tecido ou geração excessiva de calor devido ao efeito Joule . Conseguiram-se bons resultados com valores de 0,5 mA/cm2 ou mesmo inferiores , devido à aplicação sinergética simultânea de sonoforese.

A U.S.Pat. No. 5,507,790 por Weiss divulga que com o emprego da iontoforese a profundidade de penetração de compostos através da pele pode ser de 3 a 4 mm.

As vibrações mecânicas criam gradientes de pressão que realçam o movimento físico dos compostos dentro da pele , reduzem as forças inter-moleculares de adesão e coesão , assim como criam estímulos físicos que acarretam uma resposta fisiológica do indivíduo , uma vez que as terminações nervosas sensitivas dos tecidos na área sendo tratada são estimulados e respondem a estes estímulos aumentando a velocidade de certos processos metabólicos.

Estas ondas de pressão são criadas de maneira inercial empregando-se massas girantes não balanceadas fixadas ao eixo de um micromotor de corrente contínua cuja velocidade é controlada por técnicas de modulação de largura de pulso (PWM) , permitindo a síntese de velocidades variáveis no tempo.

Em nossa experiências empregamos diversas formas de onda de frequência , tais como "dentes de serra" , triangulares , "tudo ou nada" , "escada" , baixa velocidade constante , alta velocidade constante , comutação periódica de baixa para alta velocidade constante assim como quaisquer combinações entre elas ; as formas de onda variáveis no tempo apresentaram os melhores resultados provavelmente devido à criação de gradientes de pressão variáveis no tempo assim como a propriedade do indivíduo de apresentar maior percepção e resposta às variações; obviamente outras formas de onda podem ser utlizadas com a presente invenção.

A magnetoforese baseia-se na lei do Eletromagnetismo que ensina que quando partículas carregadas se movem em um meio sob ação de um campo magnético , ficam sujeitas à ação de forças ; desta maneira as moléculas carregadas dos produtos químicos sendo permeadas podem sofrer uma força excitadora adicional aplicando-se à área sendo tratada campos magnéticos convenientes com magnitude , direção e sentido tais a realçar o processo de permeação transcutânea.

Estes campos magnéticos podem ser criados tanto pela circulação de corrente elétrica em enrolamentos dentro do aplicador como por intemédio de imãs permanentes lá instalados.